Glucose titration curve – SPLAY

[Tham khảo:

+ BRS Physiology – Linda S. Costanzo.

+ Sinh lý học y khoa tập 1 – ĐH Y dược TPHCM.

+ “An Update on SGLT2 Inhibitors for the Treatment of Diabetes Mellitus” – Daniel S Hsia, et: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6028052/.%5D

+ “Characterization of Renal Glucose Reabsorption in Response to Dapagliflozin in Healthy Subjects and Subjects With Type 2 Diabetes” – Ralph A. DeFronzo, et: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3781504/.

+ “SGLT2 inhibitors: New medicines for addressing unmet needs in type 2 diabetes” – Robert G Moses, et: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4221776/.%5D

 

I. Số phận glucose tại thận:

+ Glucose là một chất sinh năng lượng, vậy nên sau khi được lọc ở cầu thận thì glucose được chuyển qua ống gần và được tái hấp thu hoàn toàn tại đó.

+ Mức lọc của glucose phụ thuộc và nồng độ glucose trong máu. Ta biết rằng mức lọc cầu thận (GFR) luôn được giữ hằng định (vào khoảng 125 mL/ phút) nên nếu mức đường huyết là 80 mg/ dL thì mức lọc của glucose là 125. 80/100 = 100 mg/ phút.

Như vậy, glucose tại thận sẽ được xử lí bởi 3 quá trình: lọc (filter), tái hấp thu (reabsorb) và bài tiết (excrete) được thể hiện bằng 3 đẳng thức sau:

• Mức lọc = GFR. [Đường huyết]
• Mức bài tiết = [Lưu lượng nước tiểu]. [Đường niệu]
• Mức bài tiết = Mức lọc – Mức tái hấp thu

+ Bình thường, mức tái hấp thu tương ứng với mức lọc, tức lượng glucose lọc qua cầu thận sẽ được tái hấp thu hết, nhằm đảm bảo không có glucose thải ra nước tiểu (mức bài tiết = 0).

Chẳng hạn, một bệnh nhân đái tháo đường type 2 không kiểm soát có GFR = 120mL/ phút, nồng độ glucose huyết là 400mg/ dL, mức tái hấp thu glucose là 380 mg và lưu lượng nước tiểu là 4ml/ phút. Khi đó ta có mức lọc = 120. 400/100 = 480 (mg/ phút) => mức bài tiết = 480 – 380 = 100 (mg/ phút) => nồng độ glucose xuất hiện trong nước tiểu = 100/4 = 25 (mg/ mL) = 2500 (mg/ dL)

+ Ở mức độ phân tử, từ bờ lumen, glucose được tái hấp thu từ dịch ống vào tế bào biểu mô theo cơ chế vận chuyển tích cực thứ phát bằng pump đồng vận chuyển với Na+ (chủ yếu là SGLT2). Sau khi vào tế bào, glucose sẽ được vận chuyển qua bờ màng đáy bên (basolateral membrane) ra dịch kẽ bằng cơ chế khuếch tán được thuận hóa (facillitated diffusion) nhờ protein mang GLUT2.

Source: https://www.researchgate.net/figure/Glucose-reabsorption-from-the-glomerular-filtrate-through-a-proximal-tubule-epithelial_fig2_24267825

 

II. Glucose titration curve – SPLAY ở người bình thường:

Source: BRS Physiology

+ Glucose titration curve là đường cong biểu diễn các mức lọc, tái hấp thu và bài tiết glucose phụ thuộc vào nồng độ glucose huyết tương. Ta ghi nhận những điều sau:

• Đường chéo xanh lá biểu diễn mức lọc glucose ở cầu thận, đây là một đường thẳng chứng tỏ mức lọc glucose ở cầu thận tỉ lệ thuận với nồng độ glucose huyết tương (mức lọc = GFR. [Đường huyết]).
• Mức tái hấp thu (đường đứt khúc màu xanh dương) lúc đầu đi cùng đường biểu diễn mức lọc, sau đó tách dần ra đến giá trị glucose huyết đạt ngưỡng Tm thì đi ngang.
• Mức bài tiết (đường đứt khúc màu xanh lá) lúc đầu trùng với trục hoành, sau khi đường biểu diễn mức tái hấp thu “tách khỏi” đường biểu diễn mức lọc thì bắt đầu đi lên. Sau khi giá trị glucose huyết đạt ngưỡng Tm thì đi dốc lên do mức tái hấp thu đã hằng định còn mức lọc vẫn tiếp tục tăng.

+ Ngưỡng thận hay nồng độ ngưỡng (threshold concentration) là giá trị glucose huyết mà tại đó, glucose bắt đầu xuất hiện trong nước tiểu (glucosuria), cũng là lúc đường biểu diễn mức tái hấp thu không còn đi cùng với đường biểu diễn mức lọc. Giá trị này thường vào khoảng 180 mg/ dL. Lúc này mức tái hấp thu, hay chính là sự vận chuyển của SGLT2, có giá trị 125/100. 180 = 225 (mg/ phút).

+ Tuy nhiên, cần lưu ý rằng khi mức đường huyết cao hơn ngưỡng thận, thận vẫn có khả năng tái hấp thu, nhưng không hết, tức không phải glucose trên ngưỡng bao nhiêu thì sẽ được bài xuất ra bấy nhiêu (lúc này đường biểu diễn mức tái hấp thu còn đi lên nhưng không còn dốc giống đường biểu diễn mức lọc). Đến khi glucose huyết tương đạt Tm (khoảng 300 mg/ dL) thì mức tái hấp thu đã hằng định, glucose trên ngưỡng bao nhiêu sẽ bị thải ra hết. Về mặt phân tử và giải phẫu, điều này có thể được hiểu là sự bão hòa của các kênh SGLT2 khi glucose huyết tương đạt Tm.

Quay lại hình, trên glucose titration curve có một vùng màu xanh lá được gọi là SPLAY (khoảng chuyển), chính là vùng chuyển tiếp từ ngưỡng thận sang Tm. Điều này được lý giải là do sự khác nhau về ngưỡng thận ở các nephron khác nhau, thường dao động từ 180 mg/ dL đến 200 mg/ dL. Một số nephron đạt tới ngưỡng thận của nó (không tái hấp thu được nữa) nhưng một số nephron khác vẫn chưa đạt tới ngưỡng thận, kênh SGLT2 của chúng vẫn có thể tiếp tục tái hấp thu. Tm là giá trị glucose huyết mà tại đó, mọi kênh SGLT2 đều đã đạt đến ngưỡng thận của nó (maximum transport). Lúc này mức tái hấp thu vào khoảng 125/100. 300 = 375 (mg/ phút).

 

III. Ứng dụng lâm sàng:

Với những gì đã trình bày, về cấp độ phân tử, sự tái hấp thu glucose phụ thuộc vào chất lượng và số lượng của các protein vận chuyển sau đây ở tế bào biểu mô ống lượn gần:

• SGLT2 (Na+/ glucose symporter).
• GLUT2.
• Na+/ K+ – ATPase.

Liên hệ lâm sàng, ta có:

1/ Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 không kiểm soát tốt, Tm tăng do tăng biểu hiện SGLT2 ở ống lượn gần. SGLT2 khi đó “vô tình” làm trầm trọng thêm vấn đề, khi sự tăng tái hấp thu glucose do Tm tăng càng làm đường huyết ngày càng cao, bất chấp vẫn đang được thải qua nước tiểu. Nhóm thuốc SGLT2 inhibitor (như Dapagliflozin, Canagliflozin) ức chế SGLT2 => giảm Tm => ít glucose được tái hấp thu => hạ đường huyết.

Hiệu quả sử dụng Dapagliflozin trong việc giảm Tm ở người bình thường và bệnh nhân đái tháo đường type 2. Source: PubMed

Ưu điểm của ức chế SGLT2 so với SGLT1 chính là nhờ tính đặc hiệu của SGLT2 trên tế bào biểu mô ống gần. SGLT1 tập trung nhiều hơn ở ruột, đảm nhận việc tái hấp thu glucose ở ruột non, trong khi nó chỉ đóng 10% vai trò tái hấp thu glucose ở ống lượn gần. Thuốc ức chế SGLT2 đặc hiệu vừa tăng hiệu quả (SGLT2 đóng vai trò đến 90% việc tái hấp thu glucose ở ống lượn gần) vừa giảm thiểu các tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa.

 

2/ Bệnh ống lượn gần mang tính chất di truyền biểu hiện ngưỡng thận thấp nhưng Tm bình thường => SPLAY tăng lên. Điều này được cho là do sự giảm ái lực của SGLT2 với glucose nhưng khả năng vận chuyển tối đa (maximum transport) của các kênh này vẫn bình thường. Ở các bệnh nhân này, glucose xuất hiện trong nước tiểu ứng với nồng độ glucose huyết thấp hơn người bình thường.

 

3/ Hội chứng Falconi (xem lại tại https://nguyenhuythekopites.wordpress.com/2019/01/28/khi-mau-dong-mach-p3-phan-tich-roi-loan-toan-kiem/) có sự giảm số lượng SGLT2 (giảm Tm) nhưng ngưỡng thận bình thường. Do vậy, khi nồng độ glucose huyết vượt quá ngưỡng thận, lượng glucose bài xuất ra nước tiểu nhiều hơn bình thường.

 

4/ Các bệnh lý thận làm hủy hoại Na+ / K+ – ATPase cũng làm giảm tác động của SGLT2 (do cơ chế vận chuyển tích cực thứ phát) => giảm tái hấp thu glucose => glucosuria.