Glucose titration curve – SPLAY

[Tham khảo:

+ BRS Physiology – Linda S. Costanzo.

+ Sinh lý học y khoa tập 1 – ĐH Y dược TPHCM.

+ “An Update on SGLT2 Inhibitors for the Treatment of Diabetes Mellitus” – Daniel S Hsia, et: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6028052/.%5D

+ “Characterization of Renal Glucose Reabsorption in Response to Dapagliflozin in Healthy Subjects and Subjects With Type 2 Diabetes” – Ralph A. DeFronzo, et: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3781504/.

+ “SGLT2 inhibitors: New medicines for addressing unmet needs in type 2 diabetes” – Robert G Moses, et: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4221776/.%5D

 

I. Số phận glucose tại thận:

+ Glucose là một chất sinh năng lượng, vậy nên sau khi được lọc ở cầu thận thì glucose được chuyển qua ống gần và được tái hấp thu hoàn toàn tại đó.

+ Mức lọc của glucose phụ thuộc và nồng độ glucose trong máu. Ta biết rằng mức lọc cầu thận (GFR) luôn được giữ hằng định (vào khoảng 125 mL/ phút) nên nếu mức đường huyết là 80 mg/ dL thì mức lọc của glucose là 125. 80/100 = 100 mg/ phút.

Như vậy, glucose tại thận sẽ được xử lí bởi 3 quá trình: lọc (filter), tái hấp thu (reabsorb) và bài tiết (excrete) được thể hiện bằng 3 đẳng thức sau:

• Mức lọc = GFR. [Đường huyết]
• Mức bài tiết = [Lưu lượng nước tiểu]. [Đường niệu]
• Mức bài tiết = Mức lọc – Mức tái hấp thu

+ Bình thường, mức tái hấp thu tương ứng với mức lọc, tức lượng glucose lọc qua cầu thận sẽ được tái hấp thu hết, nhằm đảm bảo không có glucose thải ra nước tiểu (mức bài tiết = 0).

Chẳng hạn, một bệnh nhân đái tháo đường type 2 không kiểm soát có GFR = 120mL/ phút, nồng độ glucose huyết là 400mg/ dL, mức tái hấp thu glucose là 380 mg và lưu lượng nước tiểu là 4ml/ phút. Khi đó ta có mức lọc = 120. 400/100 = 480 (mg/ phút) => mức bài tiết = 480 – 380 = 100 (mg/ phút) => nồng độ glucose xuất hiện trong nước tiểu = 100/4 = 25 (mg/ mL) = 2500 (mg/ dL)

+ Ở mức độ phân tử, từ bờ lumen, glucose được tái hấp thu từ dịch ống vào tế bào biểu mô theo cơ chế vận chuyển tích cực thứ phát bằng pump đồng vận chuyển với Na+ (chủ yếu là SGLT2). Sau khi vào tế bào, glucose sẽ được vận chuyển qua bờ màng đáy bên (basolateral membrane) ra dịch kẽ bằng cơ chế khuếch tán được thuận hóa (facillitated diffusion) nhờ protein mang GLUT2.

Source: https://www.researchgate.net/figure/Glucose-reabsorption-from-the-glomerular-filtrate-through-a-proximal-tubule-epithelial_fig2_24267825

 

II. Glucose titration curve – SPLAY ở người bình thường:

Source: BRS Physiology

+ Glucose titration curve là đường cong biểu diễn các mức lọc, tái hấp thu và bài tiết glucose phụ thuộc vào nồng độ glucose huyết tương. Ta ghi nhận những điều sau:

• Đường chéo xanh lá biểu diễn mức lọc glucose ở cầu thận, đây là một đường thẳng chứng tỏ mức lọc glucose ở cầu thận tỉ lệ thuận với nồng độ glucose huyết tương (mức lọc = GFR. [Đường huyết]).
• Mức tái hấp thu (đường đứt khúc màu xanh dương) lúc đầu đi cùng đường biểu diễn mức lọc, sau đó tách dần ra đến giá trị glucose huyết đạt ngưỡng Tm thì đi ngang.
• Mức bài tiết (đường đứt khúc màu xanh lá) lúc đầu trùng với trục hoành, sau khi đường biểu diễn mức tái hấp thu “tách khỏi” đường biểu diễn mức lọc thì bắt đầu đi lên. Sau khi giá trị glucose huyết đạt ngưỡng Tm thì đi dốc lên do mức tái hấp thu đã hằng định còn mức lọc vẫn tiếp tục tăng.

+ Ngưỡng thận hay nồng độ ngưỡng (threshold concentration) là giá trị glucose huyết mà tại đó, glucose bắt đầu xuất hiện trong nước tiểu (glucosuria), cũng là lúc đường biểu diễn mức tái hấp thu không còn đi cùng với đường biểu diễn mức lọc. Giá trị này thường vào khoảng 180 mg/ dL. Lúc này mức tái hấp thu, hay chính là sự vận chuyển của SGLT2, có giá trị 125/100. 180 = 225 (mg/ phút).

+ Tuy nhiên, cần lưu ý rằng khi mức đường huyết cao hơn ngưỡng thận, thận vẫn có khả năng tái hấp thu, nhưng không hết, tức không phải glucose trên ngưỡng bao nhiêu thì sẽ được bài xuất ra bấy nhiêu (lúc này đường biểu diễn mức tái hấp thu còn đi lên nhưng không còn dốc giống đường biểu diễn mức lọc). Đến khi glucose huyết tương đạt Tm (khoảng 300 mg/ dL) thì mức tái hấp thu đã hằng định, glucose trên ngưỡng bao nhiêu sẽ bị thải ra hết. Về mặt phân tử và giải phẫu, điều này có thể được hiểu là sự bão hòa của các kênh SGLT2 khi glucose huyết tương đạt Tm.

Quay lại hình, trên glucose titration curve có một vùng màu xanh lá được gọi là SPLAY (khoảng chuyển), chính là vùng chuyển tiếp từ ngưỡng thận sang Tm. Điều này được lý giải là do sự khác nhau về ngưỡng thận ở các nephron khác nhau, thường dao động từ 180 mg/ dL đến 200 mg/ dL. Một số nephron đạt tới ngưỡng thận của nó (không tái hấp thu được nữa) nhưng một số nephron khác vẫn chưa đạt tới ngưỡng thận, kênh SGLT2 của chúng vẫn có thể tiếp tục tái hấp thu. Tm là giá trị glucose huyết mà tại đó, mọi kênh SGLT2 đều đã đạt đến ngưỡng thận của nó (maximum transport). Lúc này mức tái hấp thu vào khoảng 125/100. 300 = 375 (mg/ phút).

 

III. Ứng dụng lâm sàng:

Với những gì đã trình bày, về cấp độ phân tử, sự tái hấp thu glucose phụ thuộc vào chất lượng và số lượng của các protein vận chuyển sau đây ở tế bào biểu mô ống lượn gần:

• SGLT2 (Na+/ glucose symporter).
• GLUT2.
• Na+/ K+ – ATPase.

Liên hệ lâm sàng, ta có:

1/ Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 không kiểm soát tốt, Tm tăng do tăng biểu hiện SGLT2 ở ống lượn gần. SGLT2 khi đó “vô tình” làm trầm trọng thêm vấn đề, khi sự tăng tái hấp thu glucose do Tm tăng càng làm đường huyết ngày càng cao, bất chấp vẫn đang được thải qua nước tiểu. Nhóm thuốc SGLT2 inhibitor (như Dapagliflozin, Canagliflozin) ức chế SGLT2 => giảm Tm => ít glucose được tái hấp thu => hạ đường huyết.

Hiệu quả sử dụng Dapagliflozin trong việc giảm Tm ở người bình thường và bệnh nhân đái tháo đường type 2. Source: PubMed

Ưu điểm của ức chế SGLT2 so với SGLT1 chính là nhờ tính đặc hiệu của SGLT2 trên tế bào biểu mô ống gần. SGLT1 tập trung nhiều hơn ở ruột, đảm nhận việc tái hấp thu glucose ở ruột non, trong khi nó chỉ đóng 10% vai trò tái hấp thu glucose ở ống lượn gần. Thuốc ức chế SGLT2 đặc hiệu vừa tăng hiệu quả (SGLT2 đóng vai trò đến 90% việc tái hấp thu glucose ở ống lượn gần) vừa giảm thiểu các tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa.

 

2/ Bệnh ống lượn gần mang tính chất di truyền biểu hiện ngưỡng thận thấp nhưng Tm bình thường => SPLAY tăng lên. Điều này được cho là do sự giảm ái lực của SGLT2 với glucose nhưng khả năng vận chuyển tối đa (maximum transport) của các kênh này vẫn bình thường. Ở các bệnh nhân này, glucose xuất hiện trong nước tiểu ứng với nồng độ glucose huyết thấp hơn người bình thường.

 

3/ Hội chứng Falconi (xem lại tại https://nguyenhuythekopites.wordpress.com/2019/01/28/khi-mau-dong-mach-p3-phan-tich-roi-loan-toan-kiem/) có sự giảm số lượng SGLT2 (giảm Tm) nhưng ngưỡng thận bình thường. Do vậy, khi nồng độ glucose huyết vượt quá ngưỡng thận, lượng glucose bài xuất ra nước tiểu nhiều hơn bình thường.

 

4/ Các bệnh lý thận làm hủy hoại Na+ / K+ – ATPase cũng làm giảm tác động của SGLT2 (do cơ chế vận chuyển tích cực thứ phát) => giảm tái hấp thu glucose => glucosuria.

Case lâm sàng khí máu động mạch (P2)

[Tham khảo:

+ “BRS Physiology” – Linda S. Costanzo.

+ “Đọc khí máu động mạch” – BS. Dương Tấn Khánh.

+ “Một vài ví dụ khí máu động mạch” – BS. Nguyễn Thành Tâm.

+ “Six steps to acid – base analysis: clinical applications” – Melvin L. Morganroth.

+ “Acid – Base, Fluid and Electrolytes Made Ridiculously Simple”, 3rd edition- Richard A. Preston.

+ “Lactate trong ICU” – TS. Đỗ Ngọc Sơn :https://www.slideshare.net/ssusere03103/lactate-trong-icu%5D

 

7/ Bệnh nhân nam 48 tuổi được người nhà đưa đến cấp cứu do bệnh nhân nói chuyện có vẻ lẫn lộn, hành vi không giống thường ngày. Khám lâm sàng ghi nhận bệnh nhân tỉnh, mặt đỏ, đổ nhiều mồ hôi, nói chuyện hơi lẫn lộn, mạch 90 lần/phút, huyết áp 106/65 mmHg, không sốt, nhịp thở 24 lần/phút, SpO2 98%. Tim đều, phổi trong, bụng mềm, cổ mềm, đồng tử bình thường, không dấu thần kinh khu trú. Tiền căn ghi nhận bệnh nhân thường uống aspirin để trị nhức đầu.

Kết quả ABG:

pH	PaCO2	PaO2	HCO3-	Salicylate máu
7,3	19,7	79,2	12	107 (mg/dL)

Kết quả điện giải đồ:

Na+	K+	Cl-	Glucose
142	3,7	100	98 (mg/dL)

Phân tích các kết quả trên. Nguyên nhân gây rối loạn toan kiềm được nghĩ đến nhiều nhất trên bệnh nhân này là gì? Lý giải các triệu chứng.

Phân tích:

• pH = 7,3 < 7,35 => toan máu.
• HCO3- = 12 < 22 => toan chuyển hóa.
• PaCO2 dự kiến = 1,5. 12 + 8 (±) 2 = 26 ± 2 => có kiềm hô hấp đi kèm.
• AG = 142 – (100 + 12) = 30 => toan chuyển hóa tăng AG. Nồng độ salicylate máu cao (bình thường < 20 mg/dL) gợi ý salicylate là nguyên nhân tăng AG ở bệnh nhân này.
• DAG/ DHCO3- = (30 – 12)/ (24 – 12) = 1,5 => ít nghĩ đến rối loạn chuyển hóa “ẩn giấu”.

+ Lý giải triệu chứng:

Source: https://www.memorangapp.com/flashcards/133597/M+4PHA5+Non-narcotic+analgesic/

• Salicylate có khả năng kích thích trung tâm hô hấp => có kiềm hô hấp.
• 12 – 24h sau uống thuốc nếu không được điều trị sẽ xuất hiện toan chuyển hóa tăng AG.
• Sốt có khả năng xuất hiện do ngộ độc salicylate làm hủy các liên kết đôi trong chuỗi phosphoryl hóa – oxy hóa. Năng lượng được giải phóng ra dưới dạng nhiệt.
• Vã mồ hôi thường là đáp ứng với sốt.

Kết luận: Toan chuyển hóa tăng AG có kiềm hô hấp đi kèm do ngộ độc salicylate.

 

8/ Một bệnh nhân 69 tuổi đột ngột ngưng tim ngưng thở sau phẫu thuật.

5 phút sau ngưng tim ngưng thở, bệnh nhân được làm xét nghiệm ABG và điện giải đồ.

Kết quả ABG:

pH	PaCO2	PaO2	HCO3-	Lactate máu
6,85	82	214	14	12 (mmol/L)

Kết quả điện giải đồ:

Na+	K+	Cl-
136	3,8	98

Phân tích các kết quả trên. Liệt kê các nguyên nhân gây ngưng tim ngưng thở hậu phẫu.

Phân tích:

• pH = 6,85 => toan máu.
• PaCO2 = 82 > 45 => toan hô hấp. Bệnh cảnh lâm sàng nghĩ nhiều đến toan hô hấp cấp.
• Nếu toan hô hấp cấp, HCO3- dự kiến = 24 + (82 – 40)/10 (±) 3 = 28,2 ± 3 >  14 => có toan chuyển hóa kèm theo.
• AG = 136 – (98 + 14) = 24, AG dự đoán = 69/4 + 4 = 21,25 => AG tăng. Lactate trong máu cao (> 5mmol/ L là dấu hiệu toan lactic nặng) gợi ý lactate là nguyên nhân tăng AG ở bệnh nhân này. Sự tăng này có thể là do tình trạng ngưng tim ngưng thở => thiếu oxy mô.
• Biện luận: Sự tăng quá cao PaCO2  (trên 80mmHg) trong thời gian ngắn là điều khó xảy ra. Điều này gợi ý PaCO2 cao (do giảm thông khí) xảy ra trước cả khi bệnh nhân ngưng tim ngưng thở và đó có thể là nguyên nhân dẫn đến tình trạng ngưng tim ngưng thở ở bệnh nhân. Các nguyên nhân gây giảm thông khí trong giai đoạn hậu phẫu bao gồm chưa hồi phục hoàn toàn từ thuốc dãn cơ, tắc nghẽn đường thở do tư thế nằm ngửa ở bệnh nhân mê, phù phổi cấp…

Kết luận: Toan hô hấp cấp có toan chuyển hóa tăng AG đi kèm do acid lactic sau ngưng tim ngưng thở.

 

9/ Một bệnh nhân 19 tuổi bị đái tháo đường típ 1 nhập viện vì mệt. Vài ngày nay, bệnh nhân tự ngưng một số lần tiêm insulin, sau đó có triệu chứng khát và tiểu nhiều. Khám lâm sàng ghi nhận bệnh nhân không sốt, tim đều, phổi trong.

Kết quả ABG:

pH	PaCO2	PaO2	HCO3-
7,26	18	128	8,1

Kết quả điện giải đồ:

Na+	K+	Cl-	Glucose	BUN	Creatinin
136	4,8	101	19 (mmol/ L)	24 (mg/ dL)	0,9 (mg/ dL)

Tổng phân tích nước tiểu ghi nhận glucose (+), cetone (4+).

Phân tích kết quả.

Phân tích: 

• pH = 7,26 => toan máu.
• HCO3- = 8,1 < 22 => toan chuyển hóa.
• PaCO2 dự kiến = 1,5. 8,1 + 8 (±) 2 = 20,15 ± 2 => không có rối loạn hô hấp kèm theo.
• AG = 136 – (101 + 8,1) = 26,9 => toan chuyển hóa tăng AG. Dựa vào xét nghiệm đường huyết tăng cao (19 > 6,9) và cetone niệu (4+), nghĩ nhiều đến cetone là nguyên nhân tăng AG.
• Biện luận: BUN không quá cao, creatinin bình thường => ít nghĩ đến suy thận. Sự tích tụ acid nhiều khả năng do cetone tăng trong máu. Kết quả DAG/ DHCO3- = (26,9 – 12)/ (24 – 8,1) = 1 càng củng cố nhận định này.

Kết luận: Toan chuyển hóa tăng AG do cetone ở bệnh nhân đái tháo đường type 1 không kiểm soát tốt.

 

10/ Bệnh nhân nữ 6 tuổi nhập viện sau một tuần tiêu chảy nặng. Khám lâm sàng bệnh nhân tỉnh, rất đừ, dấu mất nước rõ, huyết áp tư thế nằm 100/60 mmHg, tư thế ngồi 70/40 mmHg.

Kết quả ABG:

pH	PaCO2	PaO2	HCO3-
7,11	16	90	4,9

Kết quả điện giải đồ máu:

Na+	K+	Cl-	BUN	Creatinin
137	2,5	118	65 (mg/ dL)	3,1 (mg/ dL)

Kết quả điện giải đồ niệu:

Na+	K+	Cl-
45	15	100

Phân tích các kết quả trên. Tình trạng rối loạn toan – kiềm ở bệnh nhân được nghĩ nhiều do nguyên nhân gì?

Phân tích:

• pH = 7,11 => toan máu.
• HCO3- = 4,9 < 22 => toan chuyển hóa.
• PaCO2 dự kiến = 1,5. 4,9 + 8 (±) 2 = 15,35 ± 2 => không có rối loạn hô hấp đi kèm.
• AG = 137 – (118 + 4,9) = 14,1 => toan chuyển hóa không tăng AG.
• Biện luận: BUN cao (> 20 mg/ dL), creatinin cao (> 1,1 mg/ dL) => gợi ý suy thận. Huyết áp thấp => giảm máu tới các mô => có thể tăng lactate. Toan chuyển hóa không tăng AG ở bệnh nhân này có thể do mất HCO3- qua tiêu chảy, do tích tụ acid sau suy thận hay do tăng lactate máu.
• AG niệu = 45 + 15 – 100 = -40 < -20 => toan hóa ống thận xa hoặc tiêu chảy. Đối chiếu bệnh cảnh lâm sàng, nghĩ nhiều đến nguyên nhân tiêu chảy.

Kết luận: Toan chuyển hóa không tăng AG do mất HCO3- qua tiêu chảy.

 

11/ Bệnh nhân nam 45 tuổi nhập viện đau ngực cấp tính kiểu màng phổi, sau đó ho ra máu. Bệnh nhân có tiền căn viêm mạch máu đang điều trị bằng prednisone 30 mg/ngày. Khám lâm sàng ghi nhận mạch 110 lầ/phút, nhịp thở 25 lần/phút, có tiếng cọ màng phổi. Về sau bệnh nhân được chẩn đoán xác định là thuyên tắc phổi.

Kết quả ABG:

pH	PaCO2	PaO2	HCO3-
7,51	27	72	21

Phân tích các kết quả trên.

Phân tích:

• pH = 7,51 > 7,45 => kiềm máu.
• PaCO2 = 27 < 35 => kiềm hô hấp.
• Nếu kiềm hô hấp cấp, HCO3- dự kiến = 24 – 2. (40 – 27)/10 (±) 3 = 21,4 ± 3 => xác nhận đây là tình trạng kiềm hô hấp cấp.

Kết luận: Kiềm hô hấp cấp nghi do thở nhanh sau cơn đau ngực.

 

12/ Bệnh nhân nam 28 tuổi nhập viện vì cơn đau quặn thận. Trước đây bệnh nhân chưa từng dùng thuốc lợi tiểu quai.

Kết quả ABG:

pH	PaCO2	HCO3-
7,48	42	31

Kết quả điện giải đồ máu:

Na+	K+	Cl-	Ca2+
137	3	103	4,6

Phân tích nước tiểu sau 24 giờ:

Cl-	Ca2+
325 (mmol)	427 (mmol)

• Hội chứng gì được nghĩ đến ở bệnh nhân này?
• Giá trị Cl- và Ca2+ trong phân tích nước tiểu sau 24 giờ là gì?
• Tại sao phải loại trừ tiền sử dùng lợi tiểu quai?

Phân tích:

• pH = 7,48 => kiềm máu nhẹ.
• HCO3- = 31 > 26 => kiềm chuyển hóa.
• PaCO2 dự kiến = 40 + 0,7. [31 – 24] (±) 5 = 44,9 ± 5 => không có rối loạn hô hấp đi kèm.
• Cl- niệu sau 24 giờ tăng cao (bình thường 110 – 250), có thể đánh giá Cl- niệu 1 thời điểm (cao khi lớn hơn 20 mEq/ L) => theo dõi hội chứng Bartter hoặc Gitelman. Ca2+ niệu sau 24 giờ cũng tăng cao (bình thường 100 – 300) => nghĩ nhiều đến hội chứng Bartter. 
• Đặc điểm về điện giải và toan kiềm của hội chứng Bartter giống với khi sử dụng lợi tiểu quai => cần loại trừ tiền sử dùng lợi tiểu quai.

Kết luận: Kiềm chuyển hóa do hội chứng Bartter.

 

13/ Bệnh nhân nữ 45 tuổi bị tiêu chảy nặng trong đợt du lịch phải nhập viện.

Kết quả ABG:

pH	PaCO2	HCO3-
7,25	24	10

Xét nghiệm máu tĩnh mạch ghi nhận giảm K+ máu và AG bình thường.

• Phân tích rối loạn toan kiềm ở bệnh nhân này.
• Liệt kê các nguyên nhân thường gặp gây tăng/ giảm K+ máu.
• Vì sao K+ máu giảm ở bệnh nhân này?

Phân tích:

• pH = 7,25 < 7,35 => toan máu.
• HCO3- = 10 < 22 => toan chuyển hóa.
• PaCO2 dự kiến = 1,5. 10 + 8 (±) 2 = 23 ± 2 => không có rối loạn hô hấp đi kèm.

Kết luận: toan chuyển hóa không tăng AG do mất HCO3- qua tiêu chảy.

+ Các nguyên nhân tăng K+ máu bao gồm thiếu hụt insulin, đối vận beta adrenergic, toan hóa, … Ngược lại có thể gây hạ K+ máu.

Source: BRS Physiology

+ Bệnh nhân này bị toan máu. Như trên, dự đoán xuất hiện tăng K+ máu. Tuy vậy, thực tế bệnh nhân này giảm K+ máu. Sự mất dịch ngoại bào (do tiêu chảy) là yếu tố kích thích tiết aldosterone từ lớp cầu vỏ thượng thận. Hormone này sau đó sẽ tăng bài tiết K+, qua đó K+ máu giảm.