Ngộ độc lân hữu cơ

[Tham khảo:

+ https://tiengsonghuong.wordpress.com/2016/09/07/cap-cuu-ngo-doc-so-31-bs-nguyen-van-thinh/

+ https://tiengsonghuong.wordpress.com/2010/08/18/c%E1%BA%A5p-c%E1%BB%A9u-ng%E1%BB%99-d%E1%BB%99c-s%E1%BB%91-13-082010/

+ Emergency Medicine Pretest]

……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..

Sau khi bị đuổi việc, một người đàn ông 35 tuổi toan tự tử bằng cách uống một chai thuốc mang nhãn hiệu thuốc trừ sâu. 3 giờ sau, EMS mang bệnh nhân đến khoa cấp cứu và anh ghi nhận rằng bệnh nhân vã mồ hôi rất nhiều, tăng tiết nước bọt, và mửa. Bệnh nhân lú lẫn.

Những dấu hiệu sinh tồn:

+ HA 170/90 mmHg.

+ Tần số tim 100 /phút.

+ Tần số hô hấp 22 hơi thở mỗi phút.

+ Nhiệt độ 37 độ C.

+ Độ bão hòa oxy (SaO2) 95% ở khí phòng.

Khám vật lý:

+ Những đồng tử đầu đinh ghim (pinpoint pupils).

+ Những ran nổ khi khám phổi.
Điều trị nào đảo ngược ngộ độc của bệnh nhân này ?
a. Naloxone
b. NAC (N- acetylcysteine)
c. Atropine và pralidoxime (2-PAM)
d. Flumazenil
e. Physostigmne

……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..

Câu trả lời đúng là c

Bệnh nhân uống thuốc trừ sâu, chủ yếu gồm những hợp chất lân hữu cơ (organophosphate compounds) (thí dụ Malathion). Những hợp chất này ức chế không hồi phục acetylcholinesterase, men chịu trách nhiệm sư phân hủy acetylcholine. Bệnh nhân bị một “cholinergic crisis” (cường cholinergic). Sự kích thích quá mức các thụ thể muscarinic và nicotinic dẫn đến những triệu chứng, thường được nhớ nhờ những chữ viết tắc : SLUDGE : salivation (chảy nước dãi), lacrimation (chảy nước mắt), urination (tiểu tiện), defecation (đại tiện), gastrointestrinal upset (rối loạn tiêu hóa) và emesis (mửa) hay DUMBELS : defecation, urination, miosis (hẹp đồng tử), bronchospasm (co thắt phế quản)/ bronchorrhea (tăng tiết phế quản), emesis, lacrimation, salivation.

Điều trị ngộ độc lân hữu cơ (organophosphate toxicity) là atropine và pralidoxime (2-PAM).
Atropine là một anticholinergic, do đó nó ức chế cạnh tranh acetylcholine thặng dư, đặc biệt trên thụ thể muscarinic.

Source: http://ycantho.com/qa/archive/index.php/t-1666.html

Source: https://cvpharmacology.com/antiarrhy/atropine

Pralidoxime có tác dụng tái sinh acetylcholinesterase, do đó cũng hạn chế lượng acetylcholine sẵn có ở các khớp thần kinh (neuronal synapses). Ta sẽ tìm hiểu cụ thể về cơ chế này:

Trước hết, làm thế nào để acetylcholinesterase có thể phân giải acetylcholine (ACh) thành acetate và choline?

ACh sẽ gắn vào 2 vùng trên enzyme acetycholinesterase, bao gồm liên kết với vùng anion (anionic site) nhờ lực hút tĩnh điện với cation N+ và liên kết với nhóm OH trên phân tử serine ở vùng ester (esteric site). Sau đó, phân tử ACh sẽ bị thủy phân ngay tại vị trí ester này: phần gắn với vị trí anion sẽ được tách thành choline, trong khi phần gắn với vị trí ester sẽ phản ứng nhanh với nước tạo thành acid acetic.

Source: https://www.atsdr.cdc.gov/csem/csem.asp?csem=11&po=23

Khi xuất hiện chất ức chế enzyme này (trong case này là lân hữu cơ) thì nó sẽ gắn vào nhóm OH trên serine để làm mất sự tương tác của enzyme và ACh (trong hình minh họa là một chất thần kinh, cơ chế tương tự).

Source: https://www.atsdr.cdc.gov/csem/csem.asp?csem=11&po=23

   Sự xuất hiện của Pralidoxime (2- PAM) sẽ tạo liên kết với chất ức chế, qua đó giải phóng vị trí gắn ACh trên enzyme.

Source: https://www.atsdr.cdc.gov/csem/csem.asp?csem=11&po=23

   Đó là cách Pralidoxime tái sinh acetylcholine.

Phân tích các lựa chọn khác.

(a) Naloxone được sử dụng để đảo ngược ngộ độc nhóm thuốc giảm đau opioid thông qua đối kháng cạnh tranh cân bằng.

Source: harmreduction.org

   (b) NAC được sử dụng trong ngộ độc acetaminophen (paracetamol).

Trước hết, ta cần hiểu sự chuyển hóa của acetaminophen. Acetaminophen sẽ được chuyển hóa thành NAPQI (N-Acetyl-p-benzoquinone imine) và đây là một chất độc. Tuy nhiên, glutathion có trong gan khi liên hợp với NAPQI thì sẽ khử độc tính của chất này. Khi acetaminophen tích tụ quá nhiều, lượng glutathion trong gan sẽ không đủ, acetaminophen sẽ gắn vào các tế bào gan dẫn đến chết tế bào. NAC sẽ đóng vai trò làm nguồn glutathion dự trữ (vì cysteine cũng là 1 thành phần tham gia tạo glutathion) và có thể gắn trực tiếp với NAPQI để khử độc.

Nguồn: https://synapse.koreamed.org/DOIx.php?id=10.5124/jkma.2013.56.12.1067&vmode=PUBREADER

   (d) Flumazenil đảo ngược ngộ độc benzodiazepines (diazepam) nhờ vào đối kháng cạnh tranh trên thụ thể GABA.

Source: https://slideplayer.com/slide/5732890/

   (e) Physostigmine là một chất ức chế hồi phục của cholinesterase. Tác dụng của nó là gia tăng acetylcholine ở những chỗ nối tiền và hậu khớp thần kinh. Điều này sẽ làm nặng tình trạng của bệnh nhân và làm tăng thêm hội chứng cholinergic. Thuốc này có amin bậc 3 nên dễ hấp thụ và thấm được cả vào thần kinh trung ương.

Source: http://n-pharmacology.blogspot.com/2013/06/chapter-4-cholinergic-agonists-overview.html

   Về mặt điều trị, thuốc này thường được dùng cho ngộ độc anticholinergic (ngộ độc xảy ra khi thụ thể acetylcholine phân bố rộng khắp cơ thể).

Source: https://www.slideshare.net/ananthatiger/pharmacology-cholinergic-agonist

 

*BẠN CÓ BIẾT?

1/ Ở trên mình có đề cập đến 2 dạng ức chế enzyme cholinesterase: hồi phục (như physotigmine) và không hồi phục (như lân hữu cơ). Vậy 2 dạng này khác nhau thế nào?

+ Ức chế hồi phục: Chất đối vận có thể gắn vào ít nhất một trong 2 vị trí trên enzyme (vùng anion hay vùng ester). Tác dụng không bền, enzyme được hoạt hóa trở lại sau khi  bị thủy phân.

+ Ức chế không hồi phục: Các chất này kết hợp với cholinesterase chỉ ở vị trí gắn este. Enzym bị phosphoryl hóa rất vững bền, khó được thuỷ phân để hồi phục trở lại, đòi hỏi cơ thể phải tổng hợp lại cholinesterase mới. Vì vậy làm tích luỹ nhiều acetylcholin ở toàn bộ hệ cholinergic từ vài ngày tới hàng tháng.

2/ Ngoài đồng vận (agonist) hay đối vận (antagonist), tác động của thuốc còn có thể là trực tiếp (trên thụ thể) hay gián tiếp (trên men hay con đường vận chuyển chất) . Ví dụ physotigmine là thuốc đồng vận gián tiếp hệ cholinergic (tác động trên men acetylcholinesterase).

3/ Nhận xét lại các triệu chứng của case:

Người đàn ông này đã có một số dấu hiệu nhiễm độc cholinergic cấp (được in đậm):

+ Kích thích hệ Muscarinic: co đồng tử (đồng tử đầu đinh ghim), tăng tiết nước bọt và mửa, vã mồ hôi, co khí quản, dịch khí quản (ran nổ khi nghe phổi), tim đập chậm, hạ huyết áp.

+ Kích thích hệ Nicotinic: mệt mỏi, giật cơ, cứng cơ, liệt hô hấp (nguy hiểm nhất), tim đập nhanh, tăng huyết áp.

+ Kích thích thần kinh trung ương: lú lẫn, mất phản xạ, co giật, loạn vận ngôn (dysarthria), nhịp thở Cheyne-Stokes, hạ huyết áp do ức chế trung tâm hành tủy, liệt hô hấp.

   Trên lâm sàng, triệu chứng tăng huyết áp thường trội hơn hạ huyết áp, co đồng tử trội hơn giãn đồng tử (đúng với case này).

Nguyên nhân dẫn tới tử vong là do suy hô hấp và tim mạch do cả 3 cơ chế kích thích hệ M, N và trung ương.

4/ Ngộ độc thuốc trừ sâu không đơn giản chỉ là ngộ độc lân hữu cơ (organophosphates) mà còn có thể là ngộ độc carbamate. Đa số thuốc trừ sâu hiện tại là loại cholinergic, cả organophosphates cũng như carbamate đều ức chế men acetylcholinesterase. Tuy nhiên, 2 lớp thuốc trừ sâu này hơi khác nhau về cơ chế ức chế cũng như đường gây độc:

   a/ Cơ chế ức chế:

+ Organophosphates có thể liên kết một cách không đảo ngược với AchE, làm bất hoạt thường trực enzyme. Những tác dụng độc cấp tính kéo dài cho đến khi nhiều AchE hơn được tổng hợp, có thể hơn một tuần. 24-48 giờ là khoảng thời gian từ lúc tiếp xúc đến lúc sự liên kết giữa organophosphates và AchE không thể đảo ngược được, đây cũng chính là thời gian cửa sổ cho liệu pháp thuốc giải độc.

+ Sự nối kết của carbamate có thể đảo ngược được, vì vậy độc tính chỉ kéo dài cho đến khi độc chất bị thoái biến, thường trong 6-8 giờ. Carbamates khó đi vào hệ thần kinh trung ương và có ít hoặc không có độc tính hệ thần kinh trung ương. Do vậy, ngộ độc organophosphates thường nặng hơn ngộ độc carbamate.

   Trên lâm sàng, ngộ độc organophosphates có thể đi kèm với mùi tỏi, còn ngộ độc carbamate được nghĩ tới khi không thấy dấu hiệu ngộ độc ở thần kinh trung ương.

   b/ Đường ngộ độc:

+ Organophosphates tan tốt trong mỡ và được hấp thụ tốt qua nhiều đường. Ngộ độc thường xảy ra qua da hoặc đường hô hấp (tiếp xúc nghề nghiệp) hay đường uống (trẻ em).

+ Carbamate không được hấp thụ tốt nên ngộ độc thường xảy ra qua đường hô hấp hoặc đường miệng.